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转利复审委员会首次公开审理生物技术领域专利无效纠纷案——一件“酶”催化出的专利纠纷

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  口审现场

  一直以来,生物催化都是工业应用类生物技术的核心,而生物催化的核心和关键要素之一就是“酶”。如何制备、开发、使用新的具有优异性能的酶进行生物催化一直是酶制剂相关领域研发的热点和难点。近年来,随着我国酶制剂技术的不断发展,厂商之间的市场竞争日趋激烈,专利纠纷也随之而来。

  日前,国家知识产权局专利复审委员会(下称专利复审委员会)公开审理了一起生物技术领域葡糖淀粉酶(俗称糖化酶)的专利无效宣告请求案。该案涉及一种有助于改善葡糖淀粉酶的活性和/或稳定性的专利,名称为“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”(专利号:ZL200780037776.9),其专利权人为丹尼斯科公司(Danisco)。而提起此次无效宣告请求的为宜昌东阳光药业股份有限公司(下称宜昌东阳光公司)。

  发明专利引发纠纷

  成立于1924年的丹尼斯科公司是一家全球知名的食品开发、生产、销售公司,总部位于丹麦,2011年被美国杜邦公司(DuPont)收购。目前,丹尼斯科公司的主要产品包括各类食品添加剂和生物酶,同时,也掌握着甜味剂、糖、乳化剂、饲料添加剂等技术领域的核心技术。通过专利检索查询发现,截至目前,丹尼斯科公司在我国拥有专利已超过300件,多为发明专利。

  该案的请求人宜昌东阳光公司隶属于深圳东阳光集团,经营范围涉及医用辅料、器械、添加剂及药物等,其产品主要涉及红霉素及其衍生物。2015年,宜昌东阳光公司开始进入酶制剂领域,目前,其专利仍集中在红霉素及其衍生物领域,仅有少量涉及“酶”的制备方法。据相关资料显示,宜昌东阳光公司已经拥有年产量达6000吨(半)纤维素酶生产线主体装置及配套工程等,有望在不久实现年产量9500吨酶制剂。

  该案合议组介绍,引发此次纠纷的专利“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”涉及一系列在已知酶的基础上通过基因定点突变技术所获得的糖化酶变体,其通过替换已知酶蛋白序列中关键位点上的氨基酸残基,获得了活性/或稳定性改善的更利于工业发酵生产甜味剂和酒精等产品的多种糖化酶。

  2015年10月15日,宜昌东阳光公司以涉案专利权利要求保护范围得不到说明书支持、不具备新颖性和创造性为由,请求专利复审委员会对该专利权予以宣告无效。同年10月22日,宜昌东阳光公司还对丹尼斯科公司的另一件名为“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”(专利号:ZL200880116695.2)的专利提起专利权无效宣告请求。

  值得一提的是,就在今年,丹尼斯科公司以侵犯其发明专利权为由,将宜昌东阳光公司与岳阳瑞康生物科技股份有限公司起诉至上海知识产权法院。今年6月29日,该专利侵权纠纷案在上海知识产权法院开庭审理,目前,仍在进一步审理之中。

  五项理由提起无效

  此次无效宣告请求纠纷中,宜昌东阳光公司提出了五项无效的理由,包括涉案专利权利要求1-2对应的说明书公开不充分,不符合我国专利法第二十六条第三款的规定;权利要求1-2不符合专利法第二十二条第三款的规定;权利要求1-2不符合专利法第二十六条第四款的规定;权利要求1-2不符合专利法第三十岁条的规定;权利要求1-2不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定。

  庭审过程中,双方的主要争议焦点集中在实验数据的真实性和证明力的判断、发明的创造性与说明书记载的实验数据之间的关系、生物序列权利要求合理保护范围的把握等。

  比如,在实验数据是否能证明相应技术效果上,宜昌东阳光公司认为,关于热稳定性,涉案专利采用性能指数PI,即(变体残留活性)/(亲本酶残留活性)表征,然而在所采用的测定条件下亲本酶残留活性的离散度很大(相差约3倍),由于说明书没有提供原始数据和统计分析方法,故本领域技术人员无法确认二者之间是否存在显著差异,因此PI值的获得具有较大偶然性,即说明书并未充分公开足以确认变体确实带来热稳定性改善。同理,比活性测定也存在如上问题。

  丹尼斯科公司则表示,说明书中已经公开了相应的数据,以及具体的测定方法,专利权利说明书公开是充分的。涉案专利说明书已公开了各种变体的PI值,以及具体的测定方法,本专利说明书公开是充分的。粗蛋白或粗制液作为基础验证酶的性能也是本领域常见的方法。与此同时,酶学领域是将待测酶样与对照酶样在同一批次同时检测,是本领域的公知常识,本专利也是将亲本酶和变体酶在同一批次测量,使得无关变量的影响被平衡和抵消,因此本专利PI值能够反映性能的改善。此外,关于实验的重复性验证、具体设计、统计学方法,这是本领域的常规技术,无需对每个实验细节都进行描述。

  在北京康瑞律师事务所一位不愿透露姓名的专利代理人看来,该案对于同领域的其他案件而言具有标杆意义,一方面,其审理结果势必对同类型案件的审理尺度有着导向性,比如我国专利法第二十六条第三款“公开不充分”在生物技术领域的适用问题等;另一方面,由于生物领域的实验数据等可预测性较低,因此对于该领域专利的实验数据的记载和认定一直以来未有明确定论,该案的审理或许会对生物领域的诸多争议给出一个较为明晰的答案。

  该案合议组表示,公开审理该案也是为了回应社会关切的热点,阐释相关审查标准,以期广大创新主体和专利工作者对于此类案件的审理思路更加了解。(张彬彬)

  庭审焦点

  焦点1:说明书中记载的相关实验数据能否证明本专利的技术效果?

  请求人:本专利说明书中采用PI值,即(变体残留比活)/(亲本酶残留比活)来表征热稳定性的改善,PI值>1则表示热稳定性能的改善。然而,说明书中记载的作为分母的亲本酶残留比活为15%-44%,其中最大值为最小值的约3倍,表明活性值离散度很大,本领域技术人员无法确认PI值>1的结果是否是由于亲本酶离散度过大这一实验误差所带来的,而说明书中也未记载原始数据和数据统计分析方法说明上述问题。另外,本专利在测定亲本酶残留比活时,所使用的酶样品是包括杂质蛋白的上清液而非纯化的亲本酶,这意味着测定过程中所测定的蛋白质涵盖了杂质蛋白,由此测定得到的比活数值及进一步计算得到的PI值也是不准确的,因此不足以证明本专利取得了改善比活和/或热稳定性的技术效果。

  专利权人:在酶活性的测量中,检测试剂等原因都可能导致亲本酶活性的绝对值发生变化,但这个属于日常变动,反证4的内容表明酶活性存在日常变动是一个客观事实。本专利通过对同一批次的比较对象同时测量平衡和抵消了计算过程中无关变量对测定结果的影响。由于PI值是一个比值,因此,尽管上清液中含有其他的杂质蛋白,在将二者的比活数值相除之后,其对测定结果带来的影响已被抵消。而且本专利的亲本酶和变体酶是通过重组表达获得的,因此目的蛋白的含量相对于杂质蛋白是占据绝大多数的,故杂质蛋白对酶活性测定的影响并不大。

  焦点2:本领域技术人员为了得到性能改变的来源于里氏木霉的葡糖淀粉酶变体,是否有动机基于证据1公开的黑曲霉葡糖淀粉酶相关变体来选择权利要求1中限定的具体的突变位点?

  请求人:本领域技术人员知晓,大部分葡糖淀粉酶均具有相同的构架,而且证据4已经指出黑曲霉和里氏木霉同属曲霉家族,二者的葡糖淀粉酶都属葡糖淀粉酶家族,结构同源,基于二者相同的功能,以及二者结构上的同源性或同一性比对,在证据1明确提及对黑曲霉葡糖淀粉酶第44位的氨基酸残基进行突变会影响酶的比活和/或热稳定性的基础上,本领域技术人员容易想到对里氏木霉葡糖淀粉酶中存在的与该位点相对应的第43位氨基酸残基进行突变,以改善亲本酶的比活和/或热稳定性。

  专利权人:黑曲霉葡糖淀粉酶和里氏木霉葡糖淀粉酶全长序列的比对显示二者同一性仅有44%,即同一性很低,反证6也显示黑曲霉和里氏木霉在分类学上属于不同的纲,因此,无法基于黑曲霉葡糖淀粉酶的结构功能信息直接预期里氏木霉葡糖淀粉酶上结构功能信息。此外,证据1基于一种计算机分子模拟的方法,预测出多达271个可突变位点,但对于是否在第44位进行突变没有任何说明和指示,因此,如果不基于本专利中所公开的第43位位点,本领域技术人员并没有动机会在证据1中所公开的数百个位点中选择出第44位位点,请求人认为的本领域技术人员容易想到在里氏木霉葡糖淀粉酶中与上述位点对应的第43位位点进行突变是后见之明。况且,证据1中采用了多种不同的预测方法,但每种预测方法所获得的结果却不一样,因此本领域技术人员基于证据1也无法准确判断哪个位点的突变会带来性能的改善。

  焦点3:证据2公开的葡糖淀粉酶GA107是否给出了将里氏木霉第43位的氨基酸残基突变为权利要求限定的具体氨基酸的技术启示?

  请求人:证据2公开的葡糖淀粉酶GA107的比活明显高于野生型里氏木霉葡糖淀粉酶,二者在第43位氨基酸残基处存在差异,且上述氨基酸残基位于催化腔内,与酶催化过程中 发生重要作用的相关残基邻近,本领域技术人员容易想到该位点对酶的活性具有重要影响,并对该位点进行突变。

  专利权人:GA107和野生型里氏木霉葡糖淀粉酶的差异氨基酸数量多达61个,本领域技术人员无法判断GA107比活的提高是由于哪个或哪些位点的氨基酸差异所致,从61个差异位点中选择第43位位点进行突变的可能性很小,选择该位点只能是看到本专利后的后见之明。况且,GA107的第43位为T,而本专利的葡糖淀粉酶的第43位并不涉及使用T残基进行取代。(杨莹跃)

  业界声音

  说明书效果实验数据在发明创造性评判中的价值和作用

  日前,国家知识产权局专利复审委员会(下称专利复审委员会)公开审理了“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”专利权无效宣告请求案(下称葡糖淀粉酶案)。在该案的审理过程中,无效请求人在无效理由中质疑涉案专利说明书在效果实验数据的充分公开方面存在明显缺陷,导致权利要求相对于最接近的现有技术而言不符合我国专利法第二十二条第三款有关创造性的规定;专利权人则依据相关反证,强调涉案专利说明书已经充分公开了效果实验数据,所公开的数据足以证实发明技术方案能够解决相应技术问题,因此,无效请求人的上述无效理由不成立。

  创造性评判的本质在于判断发明技术方案相对于现有技术的创新高度,在发明要求保护的技术方案已经确定的前提下,判断创造性时需要确定本领域技术人员在最接近的现有技术的基础上是否能够显而易见地得到发明,即发明是否具备突出的实质性特点,同时还需要关注发明是否具备显著的进步。但效果实验数据的认定与“突出的实质性特点”“显著的进步”的评判之间存在怎样的联系、效果实验数据的考虑在评判发明创造性的过程中到底发挥怎样的作用以及如何发挥作用,业界一直存在困惑和分歧。针对该问题,笔者拟从以下三方面阐述说明书效果实验数据在发明创造性评判中的价值和作用。

  效果实验数据有助于确定发明实际解决的技术问题

  《专利审查指南》规定,“确定技术问题的依据是区别技术特征所能达到的技术效果”,在化学、医药等效果可预期性相对较低的技术领域中,当所属领域技术人员根据其掌握的普通知识并结合现有技术无法推知某个或某些区别技术特征能够实现的技术效果时,通常需要说明书记载实验数据,以此证明区别技术特征能达到相应技术效果,此时,一般需要依据说明书公开的实验数据认定发明技术方案所能达到的技术效果,由此确定发明实际解决的技术问题。

  (2015)高行(知)终字第3504号判决认定,对于说明书所声称的“富马酸盐相比游离碱和其他盐具有最佳理化性质”,由于说明书实施例的比较对象单一,无法得出上述结论;对于说明书所声称的“良好的口服生物利用度”,说明书中没有给出任何实验数据予以证明,本领域技术人员通过说明书的记载仅能预料该发明的富马酸盐具有成盐化合物通常所具有的性质,因此权利要求相对于证据1所解决的技术问题只是在保持相同活性的情况下,获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。

  效果实验数据有助于评判发明的显而易见性

  在应用创造性评判“三步法”来判断要求保护的发明对所属领域技术人员来说是否显而易见时,通过比较发明与现有技术的实验结果和数据,通常有助于分析判断发明技术效果的可预期性。一般来说,所属领域技术人员对发明技术效果的预期性越高,通常表明现有技术促使其有动机得出发明的技术启示就相对越强,发明技术方案也就相对越显而易见。

  (2017)京行终3885号判决认定,“对比文件4与本申请均对单独使用透明质酸钠或玻尿酸的不良反应进行改善,且达到的治疗效果相近”,并在此基础上认定本领域技术人员有动机将玻尿酸与其他药物联用,因此,权利要求不具备创造性。

  效果实验数据有助于判断发明是否取得了预料不到的技术效果

  所谓发明取得了预料不到的技术效果,是指发明同现有技术相比,其技术效果所产生的变化是所属领域技术人员无法预测或推理出来的。因此,判断发明技术方案是否获得了预料不到的技术效果,通常需要以说明书公开的效果实验数据为基础,与所属领域的技术人员在其知识和能力的基础上预期的技术效果进行比较,以确认发明的技术效果是否超越了所属领域技术人员的预期。

  (2015)京知行初字第4159号判决认定,“涉案专利检测结果与证据1的检测结果相比完全一致”,且根据涉案专利说明书所给出的信息,将“α-亚硝基-β-萘酚”替换“硫酸镉”所带来溶液整体的体系稳定性等方面技术效果的提高是在所属领域技术人员的预料之中,并未超出“预期”的范畴,因此用α-亚硝基-β-萘酚替换证据1中的硫酸镉并不会带来预料不到的技术效果。

  从上述分析可知,说明书公开的效果实验数据在发明创造性评判中对于确定发明实际解决的技术问题、评判发明的显而易见性、判断预料不到的技术效果等方面均具有关键的价值和作用。葡糖淀粉酶案的争议焦点之一即在于说明书效果实验数据能否证明发明实际解决了要解决的技术问题。无效请求人以所属领域的普通技术知识为基础、在综合分析说明书记载内容基础上,通过对效果实验数据证明力的质疑,强调该专利并未证实发明技术方案实际解决了所要解决的技术问题,试图以此否定该发明的创造性;专利权人则援引了多份教科书及公知常识性证据,试图从技术原理和业界常规操作方式的角度系统分析该发明说明书记载的效果实验数据内容的合理性和充分性。争议双方如此有理有据的交锋在生物技术领域案件中并不多见,且上述争议代表了创造性判断过程中的一类普遍性的争议问题,因此,该案的审理思路、基本观点同无效决定结论一样值得业界期待。(心怡)

  5问5答

  1.生物领域涉及核苷酸或氨基酸序列的发明专利申请,什么情况下需要提交核苷酸或氨基酸序列表?

  答:当发明涉及由10个或更多核苷酸组成的核苷酸序列,或由4个或更多L-氨基酸组成的蛋白质或肽的氨基酸序列时,应当递交核苷酸或氨基酸序列表。

  2.提交的核苷酸或氨基酸序列表,应满足哪些要求?

  答:核苷酸或氨基酸序列表应根据国家知识产权局第十五号局长令发布的《核苷酸和/或氨基酸序列表和序列表电子文件标准》进行撰写。在提交申请文件时,序列表作为一个单独编写页码的部分来描述。此外,申请人应当在申请的同时提交与该序列表相一致的计算机可读形式的副本。

  3.涉及生物序列的权利要求一般如何限定相应的序列?

  答:涉及生物序列的权利要求可以采用直接引用序列表的形式进行限定,例如,一种蛋白质,可以限定为“一种葡糖淀粉酶,其具有如SEQIDNO:1所示的氨基酸序列”。在序列不是特别长时,也可以在权利要求中直接采用编码氨基酸残基的单字母或三字母来描述序列,例如,一种短肽,可以限定为“一种组织活性肽,其氨基酸序列为AlaArgAspCysGlnGlluHisileGlyAsn”或“一种组织活性肽,其氨基酸序列为ARDCQEHIGN”。在描述氨基酸序列的某一个具体位置的氨基酸残基突变时,一般先写明突变前的氨基酸,再标明突变残基的位置,最后写明突变后的氨基酸,如L417V或Leu417Val,表示氨基酸序列中第417位的亮氨酸突变为了缬氨酸。

  4.如何对涉及生物序列的权利要求进行审查?

  答:在对涉及生物序列的权利要求进行审查时,通常需要以序列为基础进行相应的检索和序列比对。序列的检索一般需要在专门的序列数据库中进行,例如GenBank数据库等。序列比对是指对两个或多个序列进行相似性比较的一种方法,其目的是为了找出序列之间的最大匹配碱基数或氨基酸残基数,从而反映出序列之间的相似性或同一性关系。具体的比对一般利用计算机软件程序,例如Clustal等进行。

  5.氨基酸序列与蛋白质结构有何区别和联系?

  答:蛋白质分子是由通过肽键缩合首尾相连的氨基酸残基形成的多肽链,但蛋白质分子的空间构象通常并非一条直链,而是呈现为由多级结构形成的具有特定空间构象的三维结构形式。

  蛋白质的结构一般分为四级。一级结构是指肽链中的线性氨基酸序列。二级结构也称为构象单元,其是构成蛋白质复杂空间构象的基础,常见的构象单元有:α-螺旋、β-折叠、β转角、无规则卷曲等。具有二级结构的肽链按照一定的空间结构形成更为复杂的三级结构。具有三级结构的多肽链按一定空间排列方式结合在一起形成的复合 体结构称为蛋白质的四级结构。蛋白质的功能不仅受氨基酸序列的影响,也受其高级结构的影响。(王荣霞)

  (责编:龚霏菲、王珩)

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