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抗病毒药:专利有期,潜能无限

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  近日,中日友好医院王辰、曹彬教授团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦(Remdesivir)治疗2019新型冠状病毒感染研究,瑞德西韦正式进入临床试验,成为舆论热点。事实上,面对突如其来的疫情,科技部第一时间组织相关专家进行攻关,发现了法匹拉韦、磷酸氯喹以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物,也引来了社会极大关注。那么,法匹拉韦、磷酸氯喹是否具备成为抗击新型冠状病毒特效药的潜力?对此,国家知识产权大数据产业应用研究基地基于六棱镜(Sixlens)全球专利投融资分析系统,对法匹拉韦、磷酸氯喹的基本情况、专利布局和技术研发路径进行了检索分析,以期为防治新型冠状病毒研发提供参考。

  抗击埃博拉的特效药法匹拉韦

  法匹拉韦(favipiravir)是一种新型的RNA聚合酶抑制剂,由日本富山化工制药公司(下称富山化工)开发,2009年被日本富士胶卷控股公司收购,2014年3月在日本批准上市,用于治疗新型和复发型流感。其作用主要是通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖。在2014年抗击埃博拉病毒疫情的战役中,法国1例感染埃博拉病毒的女护士和西班牙1例染病护士均在服用法匹拉韦后痊愈。后该药在中国授权给海正药业,CAS登记号为259793-96-9。

  通过Sixlens检索后发现,在全球范围内共检索到药物法匹拉韦相关专利申请1400余件,其中在中国提交专利申请约100件。总体来看,法匹拉韦相关专利申请呈上升趋势,在2012年和2016年都存在一个较高的专利申请量,从2016年后开始逐步回落。相关企业对上述药物投入研发的强度与该药物新发现的用途场景息息相关,预计随着防治此次新型冠状病毒相关药物的应用,其专利申请量会出现一定上升趋势。

  从专利申请的区域布局来看,美国是法匹拉韦药物研发的主要国家,专利申请量达到405件,欧洲、中国、澳大利亚、加拿大等国家和地区的相关专利申请紧随其后,分别为215件、151件、139件、108件。此外,印度、巴西等国家也有少量专利布局。

  从专利申请主体来看,国内与法匹拉韦相关的专利申请主要集中在广东东阳光药业有限公司、山东齐都药业有限公司、威海贯标信息科技有限公司、山东省药学科学院、中国科学院上海巴斯德研究所、山东百诺医药股份有限公司、成都新恒创药业有限公司等单位。通过sixlens分析发现,早在1999年,法匹拉韦的原研厂富山化工就在中国提交了含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药(申请号:CN99809897.3)、含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐(申请号:CN200410032550.8)等2件有关结构的基础性专利申请,而后者是前者的分案申请。根据专利公开的技术方案可知,法匹拉韦药物主要用于流感病毒、丙型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、呼吸合胞病毒和鼻病毒等,其中尤其对流感病毒有较好作用。

  通过Sixlens的专利引文网络图谱分析可知,多家公司基于该基础专利技术进一步对法匹拉韦相关化合物的用途或工艺进行专利布局,如图所示,例如山东省药学科学院在2015年提交的专利申请(申请号:CN201510662277.5)就是关于法匹拉韦药物进一步提纯工艺,山东百诺医药股份有限公司于2016年提交的专利申请(申请号:CN201610666191.4)是基于该基础专利的法匹拉韦工艺改进方案。

  据了解,国内企业广东东阳光药业有限公司建立抗感染新药研发的国家级重点实验室,聚焦于抗感染和免疫系统相关药品的研发和生产,具有较多的抗病毒类药品的研究和知识产权成果。该公司的技术合作非常活跃,与包括中山大学(3件)、安岩仁医(2件)、东莞中子科学(4件)、中国人民解放军总医院(1件)在内的不同单位有较为密切的技术合作。

  抗疟疾的特效药磷酸氯喹

  磷酸氯喹,4氨基喹啉类,对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用,可干扰疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍其内吞作用,从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡,其用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟,并可用于疟疾症状的抑制性预防。据中国科学院武汉病毒研究所研究发现,该药物在细胞水平上能有效抑制此次新型冠状病毒2019-nCoV的感染。CAS登记号为69698-56-2,化学式:C18H32ClN3O8P2。

  磷酸氯喹药物的研发历史较早,笔者基于Sixlens检索发现,全球范围内相关专利申请3700余件,国内相关申请量近百件。2013年前,全球磷酸氯喹药物相关专利申请量较为稳定,维持在150件左右,2014年后开始逐步提升,到2016年有所回落,总体上专利申请趋势较为平稳。

  从专利申请的区域布局来看,美国是磷酸氯喹药物研发的主要国家,专利申请量达到1278件;欧洲、澳大利亚、加拿大、中国等国家和地区的相关专利申请紧随其后,分别为540件、375件、290件、87件。此外,印度、巴西等国家也有少量相关专利布局。从专利申请主体来看,国内磷酸氯喹的相关专利申请主要集中在成都夸常科技有限公司、宁国市厚普生物科技有限公司、广州中医药大学、广州凯普生物科技有限公司、浙江大学、中国人民解放军军事医学科学院等单位。

  结论与建议

  上述两种药品,都不是我国自主研发的药物,但总体来看应用上述药物的专利风险并不高,富山化工已就法匹拉韦的相关专利权利向国内企业授权,且其基础专利申请日在1999年,目前刚届满了20年专利保护期限,而磷酸氯喹更是一种非常成熟及常见的药品,用于新型冠状病毒治疗的专利侵权风险较低。

  从公开文献来看,尽管上述药物在冠状病毒方面的研究并不多,但是在抗病毒方面研究较多,相关企业对该类药物一般治疗效果、副作用、并发症等方面也应该有一定研究经验,如果能够联系前方医疗专家,提供以往的研究实验数据作参考,可以为抗新型冠状病毒的应用提供较多帮助,或许可以共同研究寻找出更佳的特效药组合。

  另外,从最新一批新药的效用来看,对付新型冠状病毒需要采用不同作用机理的抗病毒药物共同作用,有的降低繁殖速度,还有的是抑制人体免疫反应。在这方面,很多专家都建议,广泛应用于抗击流感的中成药物,例如连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等,均具有广谱抗病毒作用,且安全性良好,可对相关研究进一步验证其在抗击新型冠状病毒中的实际价值。此外,李兰娟院士也提到阿比朵尔、达芦那韦也能有效抑制冠状病毒,可以开展多方合作研究。

  从专利布局角度来说,笔者建议国内相关单位要关注药品制造工艺,比如如何做出与原研厂类似的产品而且不侵权是各单位比较关心的问题。通过此次抗新冠病毒的积极探索,相关机构在包括中药在内的现有药品基础上,深入挖掘已有药品的新用途,是可以积极尝试的领域。

  (刘 洋 严小雷 作者单位:国家知识产权大数据产业应用研究基地)

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